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文丨5號

編輯丨5號

序

醋酸阿比特龍（ABA）是阿比特龍的前藥， 進入體內(nèi)后經(jīng)過代謝，能夠強效、選擇性 、不可逆地 抑制CYP17酶 。它目前是治療去勢抵抗性前列腺癌的一線用藥。

溶解度低、生物利用度差，口服生物利用度不高 ，不利于臨床應用。我們設計和制備了多種 醋酸阿比特龍的多組分晶體形式 ，希望能夠獲得溶出性能和生物利用度更好的藥物固體形式。

實驗結果顯示， ABA-TAA共晶 能夠有效提高醋酸阿比特龍的 溶出速度 ，能延緩其成膠現(xiàn)象，相應配方的 生物利用度顯著提高。

為了改善 難溶性藥物 的水溶性問題以提高其 生物利用度 ，除了通過多組分晶體形式改變API的 分子構象或晶體堆積方式外 ，藥物的非晶態(tài) 形式也常被使用 。非晶態(tài)形式?jīng)]有可識別的晶格，具有較高的內(nèi)能表現(xiàn)出更好的 溶出性能 。

我們對醋酸阿比特龍非晶態(tài)形式的研究發(fā)現(xiàn)較少，這些非晶態(tài)固體 分散體中醋酸阿比特龍 的 藥物載量較低（僅為10-15%） ，物理狀態(tài)不穩(wěn)定（需要相對干燥的儲存條件）。

這主要是因為 醋酸阿比特龍本身具有較強的結晶性 ，較難制備成非晶態(tài)，需要大量的載體材料；制備成非晶態(tài)的醋酸阿比特龍 容易重結晶為晶態(tài) 。醋酸阿比特龍原料 不適合用于制備非晶態(tài) 制劑的固體形式。

據(jù)文獻報道，研究人員采用噴霧干燥的方法成功 將酮康唑與草酸鹽以及酮康唑與琥珀酸 制備定型形式，提高了藥物的溶出速率。

這個研究小組將上述的二元無定型 體系與PVP一起制備成了ASD。 直接使用原料藥制備的 ASD相 比，這一無定型體系進一步提高了物理穩(wěn)定性以及酮康唑的溶出速率。

這一案例表明，在開發(fā)結晶性高的 原料藥無定型制劑時 ，多組分晶體形式可以作為一種起始原料，制備無定型 以及ASD 是另一個可選的方法。

我們初步發(fā)現(xiàn)， 醋酸阿比特龍與反酸形成共晶后 ，改變了醋酸阿比特龍的堆積方式，能夠在機械力的作用下快速 有效地制備成無定型狀態(tài) 。

ABA-TAA 能夠成功制備成無定型。我們也對 醋酸阿比特龍-反式頭酸的無定型形態(tài) 進行了藥用輔料的望能夠得到具有 高藥物載量、良好物理穩(wěn)定性 和出色生物 利用比特龍無定型分散體。

藥品與試劑

在研究過程中，醋酸阿比特龍與反式烏頭酸 （trans-Aconitic acid，TAA） 被發(fā)現(xiàn)可以形成穩(wěn)定的共晶體。這種 共晶體 的形成導致了醋酸阿比特龍的 堆積方式的改變 ，能夠在機械力的作用下迅速 有效地制備成無定型狀態(tài) 。

為了深入研究為何醋酸阿比特龍能夠有效制備成無定型，晶體結構的討論被進行了。研究發(fā)現(xiàn)，醋酸 阿比特龍-反式烏頭酸無定型體具有較高的內(nèi)能 ，沒有 可識別的晶格結構 。這些特點使表現(xiàn)出 更優(yōu)異的溶出性能。

接著，研究人員還對 醋酸阿比特龍-反式烏頭酸無定型體進行了ASD研究 ，進行了藥用輔料的篩選。他們希望找到一種藥用輔料，使醋酸阿比特龍的無定型 固體分散體具有高藥物載量、 良好的物理 穩(wěn)定性和出色的生物利用度 。

在研究中， 大量的載體材料被試驗 ，令人意外的是，醋酸阿比特龍的藥物載量很低， 只有10-15% 。這些無定型固體分散體還表現(xiàn)出 不穩(wěn)定的物理狀態(tài) ，需要相對干燥的儲存條件。

這一現(xiàn)象主要是 醋酸阿比特龍本身具有較強的結晶性 ，難以制備成無定型狀態(tài)要較大量的載體材料。 無定型的醋酸阿比特龍容易重新結晶，重新變回晶體狀態(tài)。

為了解決這些問題，研究要尋找適合制備醋酸阿比特龍無定型制劑的固體形式以及有效的藥用輔料，提高藥物的溶解性和 生物利用度。

實驗內(nèi)容

醋酸阿比特龍的無定型固體分散體研究包含了一系列實驗內(nèi)容，為找到一種能夠提高其溶解度和 生物利用度的制劑形式。

醋酸阿比特龍與反式烏頭酸（TAA） 的共晶體的制備實驗。用不同的摩爾比例 混合醋酸阿比特龍和反式烏頭酸 ，通過溶劑蒸發(fā)法，使溶液中的成分 結晶形成共晶體。

利用X射線衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）等分析技術 ，確定共晶體與單獨的醋酸阿比特龍之間的差異。結果顯示， 共晶體的晶體結構和醋酸阿比特龍有明顯的差異 ，表明共晶體的形成改變了 醋酸阿比特龍的晶體性質(zhì)。

進行了制備醋酸 阿比特龍-反式烏頭酸無定型體的實驗 。

通過機械球磨法、溶劑揮發(fā)法等方法，將 醋酸阿比特龍和反式烏頭酸 混合制備成粉末狀的無定型固體。利用 DSC、XRD 等技術，對無定型固體的晶體結構進行了 分析和比較。

研究人員選擇了一系 列藥用輔料 ， 如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基甲基纖維，與醋酸阿比反式烏頭酸無定型體，制備成無定型固體分散體。通過DSC、XRD、掃描電子顯微鏡（SEM） 等分析方法對制備的無定型固體分散體進行了表征和評估。

進行醋酸阿比特龍無定型固體分散體的 藥物釋放性能研究 。通過溶解度測試、離體釋放試驗等方法，評估無定型固體分散體在 模擬生理條件下的藥物溶出速率和穩(wěn)定性。

滲透性測試

為了消除粒徑對滲透性測試結果的影響，醋酸阿比特龍的無定型體系經(jīng)過 200目篩選 ，使樣品的 粒徑更加均一。

滲透性測試采用藥物透皮擴散試驗儀進行，設備配備有加熱循環(huán)水浴裝置。試驗中 使用Franz擴散池 和人工滲透膜，有效擴散面積為 2.2 cm2。

水浴裝置預設溫度為 37°C ，確保設備在該溫度下平衡。接收池中裝滿 7 mL磷酸緩沖液（pH 7.4） ，轉速設定為 200 rpm， 在半小時內(nèi)保持平衡。

將過量的醋酸阿比特龍無定型體系 （相當于10 mg醋酸阿比特龍 ）加入 2 mL 磷酸緩沖液 （pH 4.5）中 ，形成混懸液后將其置于擴散池中。

接收池保持轉速為 200 rpm。在10、15、20、25、30、40、50和60分鐘時， 從接收池中取樣，補充相同體積的緩沖液保持體積不變。樣品通 過0.45 μm 濾膜過濾至液相瓶中，然后通過高效液相色譜法 （HPLC）檢測不同時間點醋酸阿比特龍的濃度 ，每個樣品進行三次平行測試。

藥物擴散流量 （flux of drug） 可以通過公式 （4.1）計算得 到： J = dQn/dt (4.1)，其中J表示藥物擴散流量（μg/cm2/min），dQn 表示單位面積累計滲透量的變化量 （μg/cm2），dt表示時間的變化量（min）。

結語

在醋酸阿比特龍的 無定型固體分散體研究中 ，我們成功地 利用共晶體形成 、無定型固體制備和藥物釋放性能測試等方法，提高了 醋酸阿比特龍的溶解度和生物利用度。

通過共晶體的制備和表征，我們發(fā)現(xiàn)共晶體的形成改變了 醋酸阿比特龍的晶體性質(zhì) ，為進一步的研究提供了基礎。制備醋酸 阿比特龍-反式烏頭酸無定型體的實驗表明 ，無定型固體的制備方法對 藥物的溶解性 能起到了重要作用。

無定型固體分散體的制備，通過選擇合適的藥用輔料， 成功地將醋酸阿比特龍 無定型固體轉化為可分散于水中的固體顆粒，提高了 溶解度和生物利用度。

在滲透性測試中，我們使用了藥物透皮擴散試驗儀，評估了無定型固體分散體的溶出速度和穩(wěn)定性。通過測試，我們獲得了 藥物的溶出速率 、 溶出度藥物的擴散流量等關鍵參數(shù)。

這些于我們評估無定型固體 分散體的性能 ，指導藥物的 給藥策略和制劑配方具有重要意義 。

通過優(yōu)化制劑形式，我們可以提高藥物的溶解度和生物利用度，在臨床應用中發(fā)揮更好的療效奠定基礎。

未來的研究可以進一步探索無定 型固體分散體的制備方法 和藥物釋放機制，為醋酸阿比特龍等藥物的可持續(xù)發(fā)展提供支持。

參考文獻

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