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神經(jīng)發(fā)育障礙疾?。ㄈ缱蚤]癥和兒童多動癥）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢。其中，中國青少年自閉癥患者比例高達20%，并以每年20萬的速度增長，嚴重影響家庭幸福。

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POGZ抑制2C基因以及逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座元件的模式圖 。受訪者供圖

基因組測序研究表明，自閉癥是一種高異質(zhì)性遺傳發(fā)育疾病。根據(jù)個體遺傳背景的不同，患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如智力、語言、運動行為缺陷等。但是，由于目前缺乏對疾病病因的深入認知，臨床上尚無有效的治療手段。 中國科學院水生所孫玉華研究員團隊揭示自閉癥相關(guān)蛋白POGZ抑制2C基因和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座元件，日前，相關(guān)成果刊登在發(fā)表于Cell子刊Cell Reports上。

據(jù)專家介紹，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是轉(zhuǎn)座子的一種，來源于億萬年前感染宿主細胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒。在某些特殊情況下，逆轉(zhuǎn)錄病毒侵入宿主的生殖細胞，然后隨著生殖細胞傳到后代。經(jīng)過數(shù)百萬年的進化，這種逆轉(zhuǎn)錄病毒就演變成了ERV，在基因組中保留了下來。長期以來，ERV被認為是基因組上的垃圾序列，在宿主表觀遺傳機制的作用下處于沉默狀態(tài)。然而最近的研究表明，在胚胎發(fā)育早期，ERV呈現(xiàn)動態(tài)的變化，并在胚胎發(fā)育中有重要的功能。

比如，精子與卵子結(jié)合形成受精卵之后，通過卵裂發(fā)育到2細胞期并開始合子基因組激活，而激活的轉(zhuǎn)錄本就包括內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒MERVL。在正常生理條件下，ERV的表達受到嚴格的時空調(diào)節(jié)。由于遺傳或者環(huán)境因素導致的ERV異常激活可能會產(chǎn)生嚴重的后果。值得注意的是，ERV異常激活與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)生和進展密切相關(guān)。

POGZ是突變頻率最高的自閉癥易感基因之一, 編碼一個含鋅指、著絲粒蛋白B DNA結(jié)合域以及轉(zhuǎn)座酶來源DDE等多種功能域的轉(zhuǎn)錄因子。前期研究發(fā)現(xiàn)，POGZ蛋白作為染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子，對維持胚胎干細胞的穩(wěn)定性起重要作用。然而，其具體的作用機制仍不清楚。中國科學院水生生物研究所孫玉華研究員團隊利用小鼠胚胎干細胞為模型，揭示了POGZ通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在胚胎干細胞穩(wěn)定性維持以及神經(jīng)發(fā)育和疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在POGZ缺失的胚胎干細胞中，2細胞期相關(guān)基因的表達顯著上調(diào)，同時，POGZ缺失導致約50種左右ERV（IAPEY、IAPEZ等）的表達異常上調(diào)，提示POGZ在轉(zhuǎn)錄水平抑制這些2C基因以及重復序列的表達。重要的是，在胚胎干細胞向神經(jīng)誘導分化的過程中，POGZ缺失導致神經(jīng)發(fā)育基因表達紊亂以及神經(jīng)前體細胞形成缺陷，伴隨著IAPEY元件的異常激活。

機制上，POGZ一方面直接結(jié)合和抑制2C細胞期關(guān)鍵基因Dux的表達；另一方面通過與異染色質(zhì)機器復合體中的SETDB1和TRIM28互作，招募它們催化和維持抑制性組蛋白修飾H3K9me3，使ERVs處于沉默狀態(tài)。POGZ缺失后，ERV與臨近基因形成嵌合轉(zhuǎn)錄本，并處于異常激活的狀態(tài)。鑒于ERV異常激活和神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的密切關(guān)系，該研究成果為POGZ突變的發(fā)病機制提供了新的重要理論依據(jù)，對治療相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了新思路。