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【資料圖】

7月3日，證監(jiān)會官網(wǎng)披露，蘇州韜略生物科技股份有限公司（下簡稱：韜略生物）上市輔導備案，輔導機構(gòu)為中金公司，派出機構(gòu)為江蘇證監(jiān)局。

就在撤回科創(chuàng)板IPO后不到兩周，韜略生物再次開始IPO之路。此前在6月20日，上海證券交易所官網(wǎng)顯示，韜略生物創(chuàng)板上市申請終止。

韜略生物是一家專注于抗腫瘤小分子靶向創(chuàng)新藥研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)。不過，韜略生物仍無產(chǎn)品進入商業(yè)化階段，尚未形成產(chǎn)品銷售收入。其核心產(chǎn)品是表皮生長因子受體（EGFR）小分子抑制劑蘇特替尼、神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（TRK）小分子抑制劑TL118及EGFR/BTK雙靶點抑制劑克耐替尼。

2019年、2020年和2021年，韜略生物的凈利潤為-1660.24萬元、-2594.04萬元和-8841.59萬元。

與大多上市就面臨內(nèi)卷的EGFR小分子抑制劑不同，蘇特替尼目前正在研究的三個適應(yīng)癥均是EGFR非經(jīng)典突變疊加非耐藥性或一線治療耐藥后的局部晚期治療。

據(jù)弗若斯特沙利文分析，EGFR突變是非小細胞肺癌最常見的驅(qū)動基因變異類型，約35.4%的全球非小細胞肺癌患者和40%的中國非小細胞肺癌患者攜帶EGFR突變。在攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，67.1%的患者有經(jīng)典突變，30.8%的患者有非經(jīng)典突變，2.2%的患者兩者都有。

招股書顯示，蘇特替尼適應(yīng)癥分別為：

針對經(jīng)典突變的在國內(nèi)外已有眾多EGFR小分子抑制劑相繼獲批上市，包括第一代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代EGFR抑制劑阿法替尼、達克替尼，第三代EGFR 抑制劑奧希替尼、阿美替尼等。

針對于適應(yīng)癥1，在已上市的EGFR抑制劑中，截至2021年12月31日，僅阿法替尼獲批用于治療該類患者。

而針對于適應(yīng)癥2和適應(yīng)癥3，截至2021年12月31日，全球及中國尚無EGFR抑制劑獲批用于治療該類患者，治療手段仍以化療為主。

簡而言之，可以說，韜略生物為蘇特替尼選擇了一個競爭更少，但天花板更低的細分市場。

但具體來看，無論是針對適應(yīng)癥1還是適應(yīng)癥2和適應(yīng)癥3，蘇特替尼的未來潛在可用藥患者數(shù)量都較少。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，在中國，2021年，適應(yīng)癥1的患者群體人數(shù)約為2.5萬人，到2030年估計約有3.2萬人。

而在美國，2021年，適應(yīng)癥1的患者群體人數(shù)約為3.1千人，到2030年估計約有3.3千人。

其中，適應(yīng)癥2和適應(yīng)癥3沒有在中國申報臨床，據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，在美國，2021年，適應(yīng)癥2和適應(yīng)癥3的患者群體人數(shù)約為3100人，到2030年估計約有3620人。

再考慮中美兩地市場競爭、滲透率、藥品定價、醫(yī)保支付、銷售分成約定等因素，蘇特替尼在這較小市場空間內(nèi)，能給韜略生物帶來多少實際收益的確存疑。可以明確的是蘇特替尼可能面臨市場空間不及預(yù)期的風險。

相似的風險在韜略生物另一款主要產(chǎn)品TL118也有體現(xiàn)。TL118主要針對NTRK基因融合陽性的實體瘤患者。截至2022年，TL118已在中國開展針對NTRK基因融合陽性的晚期實體瘤的I期臨床試驗，并于同年2月獲得FDA批準在美國開展II期單臂關(guān)鍵性臨床試驗。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，NTRK基因融合在成人實體瘤中的發(fā)生率約0.28%，在兒童實體瘤中的發(fā)生率約1.34%，預(yù)計到2030年中國和美國新發(fā)病目標成人患者群體數(shù)量分別為約 1.1萬人和約2400人。TL118也存在未來潛在用藥患者較少的風險。

韜略生物還有一款適應(yīng)癥為經(jīng)EGFR抑制劑治療后腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移進展的晚期非小細胞肺癌和B細胞淋巴瘤的EGFR/BTK雙靶點抑制劑克耐替尼。適應(yīng)癥為經(jīng)EGFR抑制劑治療后腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移進展的晚期非小細胞肺癌在中國的臨床推進到IIa期，適應(yīng)癥為B細胞淋巴瘤在中國的臨床推進到Ib期。

克耐替尼的未來潛在用藥患者也不算大。據(jù)弗若斯特沙利文分析，2021年，中國經(jīng)EGFR抑制劑治療后腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者群體人數(shù)約為2萬人，到2030年人數(shù)約為3.3萬人。2021年，經(jīng)EGFR抑制劑治療后腦轉(zhuǎn)移進展的晚期NSCLC患者人數(shù)約為2.8萬人，到2030年人數(shù)約為4.8萬人。

對此，韜略生物分別預(yù)測：2030年，在中國市場，蘇特替尼適應(yīng)癥1的悲觀情景收入預(yù)計為3.9億元，中性情景收入為5.3億元，樂觀情景收入為7億元；在美國市場，蘇特替尼適應(yīng)癥1的悲觀情景收入預(yù)計為5.5億元，中性情景收入為7.7億元，樂觀情景收入為10.1億元在美國市場，蘇特替尼適應(yīng)癥2和適應(yīng)癥3的悲觀情景收入預(yù)計為7.9億元，中性情景收入為10.9億元，樂觀情景收入為14.4億元。

2030年，TL118在中國市場的悲觀情景收入預(yù)計為2.4億元，在中性情景收入為3.3億元，在樂觀情景收入為4.4億元；在美國市場的悲觀情景收入預(yù)計為2.1億元，中性情景收入為2.9億元，樂觀情景收入為3.8億元。

2030年，克耐替尼在中國市場的悲觀情景收入預(yù)計為12.5億元，在中性情景收入為17.3億元，在樂觀情景收入為22.9億元。

韜略生物兩款核心產(chǎn)品蘇特替尼和TL118都是以單臂臨床試驗推進上市的。

單臂臨床試驗（Single-arm Clinical Trial，SAT）即單組臨床試驗，顧名思義，是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設(shè)計相對應(yīng)的對照組，或者對照試驗為其本身。由于單臂試驗不設(shè)立平行對照組，研究周期短、費用低，可以顯著縮短新藥上市時間，受到了藥企的歡迎。

在國內(nèi)很多腫瘤疾病尚缺乏有效治療手段的時代，單臂臨床試驗為眾多抗腫瘤藥快速推向市場提供了監(jiān)管的綠色通道，但隨著國內(nèi)腫瘤治療藥物的豐富，監(jiān)管對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)政策日趨收緊，對于抗腫瘤藥物的獲益風險評估包括對有效性、安全性以及單臂臨床試驗結(jié)果不確定性的綜合考量。

對此，韜略生物表示，蘇特替尼和TL118推進的單臂臨床試驗希望加速產(chǎn)品上市，望在成為中國和美國兩地前兩個獲批上市的同類產(chǎn)品，搶占商業(yè)化的先機。

不過，市場的猶豫也源于韜略生物進行的是單臂臨床試驗，而非開展對照試驗。

以蘇特替尼適應(yīng)癥1為例，同期也有豪森藥業(yè)的阿美替尼和AstraZeneca的奧希替尼等競爭對手。豪森藥業(yè)的阿美替尼采取的是與含鉑化療對照的試驗設(shè)計，而AstraZeneca的奧希替尼采取的是與化療聯(lián)用。

對此，韜略生物表示，基于蘇特替尼在IIa期臨床試驗中觀察到的明確的顯著療效和良好的安全性數(shù)據(jù)，并依據(jù)附條件上市/加速審批的指導原則，蘇特替尼分別獲得FDA和CDE批準開展針對適應(yīng)癥1的IIb期單臂關(guān)鍵性臨床試驗，未被要求開展與其他EGFR抑制劑的頭對頭試驗，因此未開展頭對頭試驗不會對后續(xù)產(chǎn)品附條件獲批上市造成負面影響。

招股書顯示，2019年、2020年和2021年，韜略生物研發(fā)費用分別為2614.76萬元、3422.97萬元和5710.96萬元。

韜略生物的研發(fā)投入總額是遠低于同行業(yè)可比公司。以2021年為例，像艾力斯的研發(fā)費用為2.23億元；迪哲醫(yī)藥的研發(fā)費用為5.88億元；亞虹醫(yī)藥的研發(fā)費用為1.91億元；前沿生物的研發(fā)費用為1.72億元；海創(chuàng)藥業(yè)的研發(fā)費用為2.65億元。韜略生物研發(fā)費用僅5710.96萬元。

其中，韜略生物研發(fā)人員平均薪資較低且遠低于同行業(yè)可比公司。招股書顯示，報告期內(nèi)，韜略生物計入研發(fā)費用的職工薪酬分別為362.06萬元、602.40 萬元及1377.58萬元，占研發(fā)費用的比例分別為13.85%、17.60%及24.12%。

上交所在問詢函中指出，韜略生物研發(fā)人員數(shù)量分別為18.33人、29.67人和46.7人，平均薪資為19.75萬元、20.31萬元和29.5萬元，遠低于同行業(yè)可比公司水平。 

韜略生物與同行業(yè)可比公司在在研藥物數(shù)量最多，研發(fā)費用卻是最少。以2021年為例，韜略生物擁有2款I(lǐng)II期或II期關(guān)鍵性臨床產(chǎn)品，1款I(lǐng)I期臨床產(chǎn)品和5款I(lǐng)期臨床產(chǎn)品。

像艾力斯擁有1款已上市或提交NDA產(chǎn)品；迪哲醫(yī)藥有2款I(lǐng)II期或II期關(guān)鍵性臨床產(chǎn)品和3款I(lǐng)期臨床產(chǎn)品；亞虹醫(yī)藥擁有1款I(lǐng)II期或II期關(guān)鍵性臨床產(chǎn)品和1款I(lǐng)期臨床產(chǎn)品；前沿生物擁有1款已上市或提交NDA產(chǎn)品，2款I(lǐng)I期臨床產(chǎn)品和1款I(lǐng)期臨床產(chǎn)品；海創(chuàng)藥業(yè)擁有1款I(lǐng)II期或II期關(guān)鍵性臨床產(chǎn)品，1款I(lǐng)I期臨床產(chǎn)品和1款I(lǐng)期臨床產(chǎn)品。

特別是，韜略生物累計研發(fā)投入與預(yù)算相差較大。韜略生物的核心產(chǎn)品蘇特替尼、TL118和克耐替尼部分適應(yīng)癥已進入關(guān)鍵性臨床試驗階段。

其中，蘇特替尼適應(yīng)癥1處于IIb期單臂關(guān)鍵性臨床；適應(yīng)癥2和3處于II期單臂關(guān)鍵性臨床。2019年、2020年和2021年，蘇特替尼的研發(fā)投入分別為1.05萬元、636.89萬元和48.68萬元，累計投入686.62萬元，而研發(fā)預(yù)算為1.51億元。

對此，韜略生物解釋，系其在中國的研發(fā)系與蘇中藥業(yè)合作開展，在中國的研發(fā)費用由蘇中藥業(yè)承擔，在美國的研發(fā)費用由公司承擔。

而TL118在美國、中國均獲批開展治療NTRK基因融合陽性的成人晚期實體瘤的II期單臂關(guān)鍵性臨床試驗。2019年、2020年和2021年，TL118的研發(fā)投入分別為625.97萬元、831.65萬元和1434.43萬元，累計投入2892.05萬元，而研發(fā)預(yù)算為2.5億元。 

對此，韜略生物解釋，系該項目在報告期內(nèi)主要處于I期臨床階段，尚未開展 II 期單臂關(guān)鍵性臨床試驗，且臨床前主要研發(fā)投入亦未發(fā)生在報告期內(nèi)。隨著上述關(guān)鍵性臨床試驗不斷深入，預(yù)計未來該項目的研發(fā)支出會大幅增加。

克耐替尼共兩個適應(yīng)癥，一個適應(yīng)癥處于IIa期，一個適應(yīng)癥處于Ib期。2019年、2020年和2021年，克耐替尼的研發(fā)投入分別為975.86萬元、524.59萬元和654.59萬元，累計投入2155.04萬元，而研發(fā)預(yù)算為2.93億元。

對此，韜略生物解釋，系該項目針對經(jīng)EGFR抑制劑治療后腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移進展的晚期非小細胞肺癌適應(yīng)癥的臨床前研發(fā)投入和部分Ia期臨床試驗費用未發(fā)生在報告期內(nèi)。