恩那度司他片作為第二代HIF-PH抑制劑，其推薦起始劑量非透析慢性腎臟?。–KD）患者通常成人以每次2mg的恩那度司他作為起始劑量，每日1次，餐前或睡前口服。之后可根據(jù)患者臨床情況適當(dāng)增減劑量，但最大劑量不超過1次8mg。如果漏服藥物，無需補服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。小劑量即可高效改善貧血，單次推薦劑量僅約為羅沙司他的1/20。

(資料圖)

我國貧血患病率普通人群：9.7%

非透析CKD患者：28.5~70.2%

透析CKD患者：91.6%~98.2%

羅沙司他膠囊是國家醫(yī)保藥品目錄內(nèi)唯一與恩那度司他片同疾病治療領(lǐng)域、同藥理作用的藥品。

截至2023年2月，恩那度司他在全球（包括中國、美國、日本）已經(jīng)完成了25項臨床試驗。納入安全性評價的分別是9項日本研究及1項中國研究。日本開展的9項研究：含3項II期研究和6項III期研究，共885例受試者服用了恩那度司他，其中非透析CKD人群受試者436例，日本非透析CKD人群52周發(fā)生率≥1%及≥3級的不良反應(yīng)為纖維蛋白D-二聚體升高6（1.4%）例，高血壓8（1.8%）例。

安全性方面：恩那度司他使用后血紅蛋白值穩(wěn)定、血栓發(fā)生率低，生成內(nèi)源性EPO起效水平低，更貼近生理水平

在中國上市前，恩那度司他中國III期非透析CKD人群研究試驗顯示：恩那度司他組第7-9周平均Hb濃度水平相對基線變化為15.9g/L。安慰劑組7-9周平均Hb濃度水平相對基線的變化為-0.2g/L，恩那度司他組與安慰劑的組間差值16.0g/L，恩那度司他組7-9周平均Hb濃度水平相對基線的變化明顯高于安慰劑組，且與安慰劑組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

有效性方面：恩那度司他升高Hb水平高效、持久、穩(wěn)定，藥物分布不受透析影響，藥物相互作用少

在日本上市前臨床III期合并，恩那度司他對比羅沙司他的MAIC結(jié)果顯示，在有效性方面，恩那司他組與安慰劑組在第7-9周平均Hb≥10.0g/dL的受試者比例上的差值優(yōu)于羅沙司他組與安慰劑組該比例的差值（73.5%vs61.0%，平均差值=12.5%，P<0.001）。使用恩那度司他的患者在第5、7、9周的Hb水平與基線期的差值均略低于羅沙司他的患者的，接受恩那度司他的患者Hb水平的變化小于接受羅沙司他患者的Hb水平的變化。

經(jīng)匹配調(diào)整間接比較后，結(jié)果顯示恩那度司他在Hb達(dá)標(biāo)比例方面顯著優(yōu)于羅沙司他，患者Hb水平波動小于羅沙司他的Hb波動在降低鐵調(diào)素上優(yōu)于羅沙司他，在提升血清鐵上同樣優(yōu)于羅沙司他,統(tǒng)計均具有顯著差異

化合物創(chuàng)新：

1、增強靶點活性，以更高PHD抑制活性篩選化合物，優(yōu)化骨架，新骨架對PHD抑制增強2-4倍。

2、以理化性質(zhì)篩選化合物，優(yōu)化吸收分布特性，優(yōu)化取代基，改進(jìn)理化參數(shù)以保證合理的吸收分布。

3、優(yōu)化安全性，排除發(fā)生AE的化合物。

4、以量效關(guān)系篩選化合物，優(yōu)化藥理藥代，選定劑量依賴性更穩(wěn)定、治療窗更寬的化合物。

機制創(chuàng)新：選擇性抑制PHD1精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2。

應(yīng)用創(chuàng)新：與羅沙司他相比，恩那度司他無需按公斤體重調(diào)整初始劑量；4mg帶刻痕的薄膜衣片，單規(guī)格即可滿足調(diào)藥需求。每日1次口服，用藥依從性高，不易錯服漏服，確保療效，如果漏服藥物，無需補服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。

可以彌補醫(yī)保目錄短板：目前國內(nèi)HIF-PHI類藥物僅有羅沙司他一個，盡管羅沙司他療效確切，但仍存在一些局限性：

①對HIF調(diào)控作用過強，生成EPO濃度過高，升高Hb速度過快，增加血栓及CV事件；

②影響脂代謝等潛在脫靶風(fēng)險；

③量效關(guān)系非線性，調(diào)藥復(fù)雜，引起Hb波動；

④TIW給藥不符合常規(guī)服藥規(guī)律，增加管理難度等。恩那度司他則在確保療效的同時優(yōu)化了上述局限性問題，是廣大腎性貧血患者的治療優(yōu)選。

針對患者：恩那度司他：每日1次口服，用藥依從性高，不易錯服漏服，確保療效，無須頻繁調(diào)藥；羅沙司他：每周3次服藥，容易錯服。

針對醫(yī)生：恩那度司他：處方簡便，無需按體重給藥；羅沙司他：須根據(jù)體重選擇起始劑量，非透析患者為每次70mg（40-<60kg）或100mg（≥60kg）。

針對醫(yī)院：只需準(zhǔn)入1個規(guī)格（4mg帶刻痕的薄膜衣片，易掰開，單規(guī)格即可滿足調(diào)藥需求，目前掛網(wǎng)價格：546元/盒（4mg*7片），配藥方便；羅沙司他：需同時準(zhǔn)入2個規(guī)范，配藥取藥均不方便。

$信立泰(SZ002294)$