(相關(guān)資料圖)

8月7日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所翟巍巍/馬亮團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發(fā)表了題為SONAR enables cell type deconvolution with spatially weighted Poisson-Gamma model for spatial transcriptomics的研究論文，提出了新穎的基于空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)解析空間細(xì)胞類型組分的算法模型，并命名為SONAR。

生物體由各種類型的細(xì)胞組成。生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能和動(dòng)態(tài)變化很大程度取決于細(xì)胞的空間分布，揭示和利用其規(guī)律對(duì)探索生命現(xiàn)象和探究疾病進(jìn)化機(jī)制具有重要意義。當(dāng)前，空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（spatial transcriptomics）提供了強(qiáng)有力的手段，可在保留空間信息的同時(shí)測(cè)量組織中的基因表達(dá)，從而為解析細(xì)胞的空間分布和功能提供了可能。由于受到空間分辨率的限制，此類技術(shù)的每個(gè)空間位點(diǎn)（spot）上的基因表達(dá)通常來(lái)自于多個(gè)細(xì)胞的混合。因此，需要通過(guò)有效的解卷積算法（deconvolution）才能有效獲得細(xì)胞類型空間組成。目前，已發(fā)表的對(duì)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)解卷積的算法，或未能充分考慮轉(zhuǎn)錄組的高度稀疏、高噪聲等特性，或未能在解卷積過(guò)程中充分利用空間近鄰的相似性信息，在實(shí)際的應(yīng)用中常出現(xiàn)推斷錯(cuò)誤或不穩(wěn)健等問(wèn)題。

該研究提出的SONAR算法是基于空間加權(quán)回歸框架的概率模型，采用Poisson-Gamma分布對(duì)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的原始計(jì)數(shù)進(jìn)行建模，并可以根據(jù)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的特點(diǎn)對(duì)位置特異性偏移（location shift）和表達(dá)計(jì)數(shù)的過(guò)度離散（overdispersion）進(jìn)行綜合考慮（圖1）。為了防止在高異質(zhì)性的組織區(qū)域中過(guò)度使用空間信息（例如，在跨結(jié)構(gòu)邊界或腫瘤中，其細(xì)胞的空間構(gòu)成可能發(fā)生劇烈變化），SONAR同時(shí)引入三個(gè)模塊（空間核函數(shù)、預(yù)聚類、彈性加權(quán)）對(duì)空間信息加以篩選并進(jìn)行有效利用。

圖1.?SONAR算法工作流程圖

該研究在大量具有不同局部特征（如主導(dǎo)類型細(xì)胞豐度/類型數(shù)量等）和不同全局特征（如空間分布/區(qū)域轉(zhuǎn)變模式等）的模擬集上，以及基于真實(shí)的單細(xì)胞精度空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集（小鼠大腦/人類心臟數(shù)據(jù)集）上驗(yàn)證了SONAR相較于其他算法在細(xì)胞組分解析準(zhǔn)確性上的優(yōu)勢(shì)。在諸多方法中，僅SONAR能夠解析心臟流出道區(qū)域上心神經(jīng)嵴細(xì)胞（cNCC）和雪旺祖細(xì)胞（SPC）的細(xì)微分布（圖2）。

圖2.?SONAR顯著提升了對(duì)大腦皮層的結(jié)構(gòu)解析以及穩(wěn)定識(shí)別出心臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)

該工作將SONAR應(yīng)用于具有高異質(zhì)性的人類胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）和人類肝細(xì)胞癌（HCC）數(shù)據(jù)中，刻畫(huà)了具有區(qū)域特異性細(xì)胞類型的空間分布。在HCC數(shù)據(jù)中，SONAR精細(xì)地揭示了在腫瘤/正常組織的過(guò)渡區(qū)域上，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的共定位變化趨勢(shì)（圖3）。

圖3.?SONAR肝臟腫瘤與正常組織過(guò)渡區(qū)域上免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的共定位趨勢(shì)

綜上，該研究開(kāi)發(fā)了精準(zhǔn)利用空間信息的解析空間細(xì)胞類型組分的新算法——SONAR，設(shè)計(jì)、應(yīng)用在具有不同空間模式的模擬集上，并在各類真實(shí)數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了解析和探索。隨著空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的普及和細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)的不斷累積，SONAR將為解析生命過(guò)程和疾病進(jìn)展、精確探索大規(guī)模空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)提供助力。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等的支持。（來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所）

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40458-9

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