終于熬到周末，原本滿心歡喜地想著一定要睡個(gè)美美的懶覺(jué)，可一到平時(shí)起床的點(diǎn)兒——居然醒了？！……這種令人抓狂的經(jīng)歷，想必大家都有過(guò)吧！

(資料圖)

其實(shí)，不論是被老人家們津津樂(lè)道的養(yǎng)身法寶之“日出而作、日落而息”，還是網(wǎng)上充斥著的各類(lèi)熬夜、通宵、“倒時(shí)差”小妙招，其實(shí)都是通過(guò)形成一種具有節(jié)律性的生命活動(dòng)規(guī)律，使我們更好地適應(yīng)符合當(dāng)下的日夜交替。通俗地來(lái)說(shuō)，就是自發(fā)調(diào)整“生物鐘”（Circadian Clock）。

這臺(tái)能夠調(diào)節(jié)我們?nèi)粘Ｐ菝?覺(jué)醒周期的內(nèi)部時(shí)鐘，其實(shí)不僅僅存在于動(dòng)植物體內(nèi)，就連微生物也擁有一套屬于自己的“晝夜節(jié)律”。但一旦這種節(jié)律發(fā)生異常，睡眠障礙、代謝紊亂和免疫力下降等癥狀就會(huì)接踵而至；更有研究指出，糖尿病、抑郁癥、腫瘤等重大疾病也與其有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。

那所謂的“生物鐘”到底長(zhǎng)什么樣呢？難道真的如同我們?nèi)粘５谋肀P(pán)一樣，還有齒輪和指針？

相信大家伙兒都和我一樣，直覺(jué)上總認(rèn)為生物鐘應(yīng)該就是一種沒(méi)有實(shí)體的生理狀態(tài)而已——但真相可并非如此。

就在前幾天，來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)研究院的李慧艷研究員團(tuán)隊(duì)協(xié)同張學(xué)敏院士團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表了一篇論文。文章指出，SCN神經(jīng)元的初級(jí)纖毛就是調(diào)控機(jī)體節(jié)律的細(xì)胞器——換言之，“鐘”被找到了！這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑將此前充滿玄幻色彩的“無(wú)形”生物鐘化為了“有形”。2023年6月1日，相關(guān)研究成果以“Rhythmic Cilia Changes Support SCN Neuron Coherence in Circadian Clock”為題，在線刊登于《科學(xué)》（Science）。

Figure 2. Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock（Source: Science）

腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是已知的“生物鐘”指揮中樞，其中包含了大約20,000個(gè)神經(jīng)元的異質(zhì)性群體，大多數(shù)可以單獨(dú)產(chǎn)生自主的晝夜節(jié)律振蕩。放大這些神經(jīng)元，可以在其細(xì)胞膜表面觀察到一根伸出的“天線”，即此前提到的“初級(jí)纖毛”（primary cilia，PC）。初級(jí)纖毛其貌不揚(yáng)，但卻存在于幾乎所有哺乳動(dòng)物的細(xì)胞表面，對(duì)信號(hào)的接受和傳遞以及細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)起著至關(guān)重要的作用。一旦發(fā)生缺陷，就會(huì)導(dǎo)致譬如腦畸形、生育障礙、骨骼異常等可怕的“纖毛病”（ciliopathy）。

Figure 3. 初級(jí)纖毛的分布及模型圖（Source: Science，央視新聞）

通過(guò)腦切片染色以及20x成像，初級(jí)纖毛在小鼠大腦中的分布清晰地顯現(xiàn)出來(lái)。

由于SCN是晝夜節(jié)律重要的調(diào)節(jié)中樞，研究人員對(duì)SCN神經(jīng)元的初級(jí)纖毛進(jìn)行了測(cè)試，觀察它們是否會(huì)由于光的影響而表現(xiàn)出振蕩節(jié)律。結(jié)合后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別有趣的現(xiàn)象：SCN中占比90%的NMS神經(jīng)元（neuromedin S–producing neurons），其表面的纖毛居然會(huì)發(fā)生明顯的晝夜節(jié)律性變化——每24小時(shí)內(nèi)，該結(jié)構(gòu)長(zhǎng)度就會(huì)產(chǎn)生一次由“極長(zhǎng)”至“極短”的伸縮現(xiàn)象！

Figure 4. 48小時(shí)內(nèi)，SCN神經(jīng)元初級(jí)纖毛的代表性延時(shí)圖像（Source: Science）

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，不同狀態(tài)的小鼠被分別置于明-暗交替（Light-Dark，LD）和持續(xù)黑暗（Dark-Dark，DD）的環(huán)境中。

第一輪觀察結(jié)果顯示，在LD循環(huán)下，作為對(duì)照組的正常野生型小鼠和SCN纖毛特異性缺陷小鼠（SCNcilia-null mice）在24小時(shí)的活動(dòng)內(nèi)均表現(xiàn)正常；在DD循環(huán)下，SCN纖毛特異性缺陷小鼠的周期也僅僅是略微延長(zhǎng)。

緊接著，研究人員展開(kāi)了第二輪觀察——讓這兩種小鼠也體驗(yàn)一把“倒時(shí)差”的感覺(jué)！最終， SCN纖毛特異性缺陷小鼠不負(fù)眾望，僅用了1-3天，就適應(yīng)了新的時(shí)間周期，而正常小鼠則花費(fèi)了9-11天才調(diào)整好狀態(tài)。

Figure 5. 小鼠在實(shí)驗(yàn)時(shí)差條件下的代表性雙標(biāo)繪行為圖（Source: Science）

研究人員還指出，纖毛還具有“調(diào)控”節(jié)律的作用——即通過(guò)“團(tuán)結(jié)”SCN神經(jīng)元，將機(jī)體內(nèi)的晝夜節(jié)律進(jìn)行統(tǒng)一。實(shí)驗(yàn)中，纖毛特異性缺陷小鼠的SCN神經(jīng)元間的通訊能力明顯降低，這使得理想中的細(xì)胞間同頻共振最終無(wú)法得以實(shí)現(xiàn)。

除此之外，考慮到SCN中的細(xì)胞耦合與抵抗外界溫度變化有關(guān)，而纖毛特異性缺陷小鼠對(duì)周期性溫度變化的抗干擾能力卻表現(xiàn)不佳，因此研究人員認(rèn)為，初級(jí)纖毛或還有助于SCN神經(jīng)元間的耦合，也許從某種程度上來(lái)說(shuō)，生物鐘對(duì)于溫度變化的抗性很有可能就是來(lái)自于纖毛依賴的耦合現(xiàn)象。

Figure 6. 纖毛特異性缺陷小鼠對(duì)于循環(huán)溫度的抵抗能力表現(xiàn)不佳（Source: Science）

現(xiàn)下，生物鐘的重要“指針”已經(jīng)被找到——小白鼠們都可以白天睡覺(jué)、晚上干活兒了！未來(lái)，針對(duì)咱們個(gè)性化的“調(diào)表”業(yè)務(wù)，還會(huì)遠(yuǎn)嗎？

內(nèi)容來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 楚楚

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