我科學(xué)家揭示B類(lèi)GPCRs新型小分子藥物靶點(diǎn)的偏向性激活機(jī)制

2023-08-04 12:16:47來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)

【資料圖】

科技日?qǐng)?bào)記者王春

G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是細(xì)胞表面受體家族中最大的一類(lèi)，調(diào)控著人體各種生命活動(dòng)且與疾病密切相關(guān)，有超過(guò)30%的藥物作用于GPCRs。而B(niǎo)類(lèi)GPCRs與血糖調(diào)節(jié)、骨代謝等生理功能息息相關(guān)，成為治療糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病的重要藥物靶點(diǎn)。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和趙麗華領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在B類(lèi)GPCRs小分子激動(dòng)劑激活作用機(jī)制方面取得突破性進(jìn)展。相關(guān)論文近日在《自然》雜志以“快速通道”的方式發(fā)表。

“B類(lèi)GPCRs包括15個(gè)激素受體，它們主要通過(guò)調(diào)節(jié)多肽類(lèi)激素的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)控多種生理功能?！?月3日，徐華強(qiáng)研究員接受記者采訪時(shí)介紹，與注射肽類(lèi)藥物不同，小分子藥物可以開(kāi)發(fā)成片劑，并具有更好的藥物特性。然而，針對(duì)B類(lèi)GPCRs的小分子激動(dòng)劑藥物臨床應(yīng)用卻一直沒(méi)有突破。

徐華強(qiáng)和研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了B類(lèi)GPCRs的新型小分子激動(dòng)劑結(jié)合口袋。由于該結(jié)合口袋在B類(lèi)GPCRs中具有較高的保守性，并且能夠激活多種受體，這為研發(fā)針對(duì)該口袋的小分子激動(dòng)劑提供了新的可能性。

據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)，獲得了B類(lèi)GPCRs中最重要的成員之一——PTH1R與小分子激動(dòng)劑PCO371的高分辨率結(jié)構(gòu)。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析和功能實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PCO371結(jié)合在PTH1R與Gs蛋白的胞內(nèi)界面上，與以前報(bào)道的所有GPCR中配體的結(jié)合位點(diǎn)完全不同。PCO371作為偏向激動(dòng)劑，優(yōu)先通過(guò)G蛋白觸發(fā)信號(hào)傳遞，而非通過(guò)阻遏蛋白arrestin。這種偏向性激動(dòng)劑有助于減少阻遏蛋白arrestin信號(hào)通路引起的副作用，提高藥物的安全性和有效性。

徐華強(qiáng)說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)揭示了B類(lèi)GPCRs小分子激動(dòng)劑的獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)。該藥物口袋為開(kāi)發(fā)新的治療糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松和其他涉及B類(lèi)GPCRs的疾病的口服藥物提供了令人興奮的機(jī)會(huì)，為針對(duì)2型糖尿病、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥等疾病的不同類(lèi)型B類(lèi)GPCR小分子激動(dòng)劑藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供了新的思路和方法?！?