孤獨(dú)的創(chuàng)新之路

近年來(lái)我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，許多新公司、新項(xiàng)目不斷涌現(xiàn)。但真正自主研發(fā)的首創(chuàng)新藥(First-in-Class，F(xiàn)IC)項(xiàng)目極少。2019年，英國(guó)《自然》系列國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)文章指出，中國(guó)絕大多數(shù)新藥研發(fā)型企業(yè)是引進(jìn)(License-in)海外成熟項(xiàng)目，或仿造藥物靶點(diǎn)已經(jīng)十分成熟或已有上市產(chǎn)品的跟隨型“me-too”項(xiàng)目，例如針對(duì)國(guó)外已成熟的腫瘤治療靶點(diǎn)PD-1或PD-L1的“me-too”型仿制藥物，中國(guó)進(jìn)入臨床研究階段的就有約200個(gè)項(xiàng)目;而專注研究國(guó)際首創(chuàng)新藥FIC的企業(yè)屈指可數(shù)。位于上海張江高科技園區(qū)的澤生科技就是中國(guó)醫(yī)藥界的這樣一個(gè)特例。這家公司自創(chuàng)立以來(lái)，二十二年時(shí)間高度聚焦專注做一個(gè)治療世界重大疾病難題——心力衰竭的全新機(jī)制、全新靶點(diǎn)的世界級(jí)FIC首創(chuàng)新藥。二十二年堅(jiān)韌不拔、百折不撓，公司因資金短缺等問(wèn)題屢遭挑戰(zhàn)，卻始終堅(jiān)定不移、越挫越勇，持續(xù)不斷取得科學(xué)與藥物研發(fā)進(jìn)展。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，心血管疾病是造成人類死亡的第一大原因。而心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，被稱作 “心臟病的最后戰(zhàn)場(chǎng)”，目前全球有近3000萬(wàn)患者。在現(xiàn)有治療條件下，這一疾病仍是致命的臨床頑疾，5年死亡率仍高達(dá)50%。目前全球治療心衰的傳統(tǒng)藥物主要作用于血管和腎臟，通過(guò)擴(kuò)張血管、降低血壓和排鈉利尿來(lái)減輕心臟負(fù)擔(dān)，緩解癥狀。目前沒(méi)有任何藥物能通過(guò)直接改善心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能發(fā)揮治療作用。

澤生科技核心在研產(chǎn)品紐卡定®(重組人紐蘭格林，rh-Neuregulin-1)為國(guó)際范圍內(nèi)全新靶點(diǎn)、全新機(jī)理的抗心衰潛在FIC藥物。研究表明，該藥物可直接作用于心衰疾病的本源——受損的心肌細(xì)胞，通過(guò)修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，發(fā)揮改善心功能，降低目標(biāo)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用，從而在根本上治療慢性心力衰竭。國(guó)家高度重視科技創(chuàng)新和這一重大新藥創(chuàng)制，通過(guò)“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)、“863”科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目連續(xù)多年，先后九次持續(xù)給予澤生科技在研新藥支持。目前，該在研新藥項(xiàng)目已處于中美臨床III期研究階段，并獲得美國(guó)FDA授予Fast Track資格。

追尋真理的探索精神

紐卡定®的首創(chuàng)新藥研發(fā)來(lái)源于澤生科技創(chuàng)始人周明東博士的心臟細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)基礎(chǔ)生物學(xué)研究。通過(guò)深入探索，他于1996年發(fā)現(xiàn)了一種可以幫助恢復(fù)受損心肌細(xì)胞紊亂結(jié)構(gòu)的信號(hào)蛋白。2000年，周博士帶著初步成果和專利回到了祖國(guó)，用從親朋好友處借來(lái)的300萬(wàn)資金，在上海張江創(chuàng)建了澤生科技，開(kāi)始抗心衰藥物重組人紐蘭格林(紐卡定®)的研發(fā)。

科學(xué)探索的道路通常并不會(huì)一帆風(fēng)順，特別是國(guó)際首創(chuàng)新藥這類完全開(kāi)創(chuàng)性的研發(fā)工作，只有經(jīng)歷不斷試錯(cuò)的過(guò)程，才能得到最終的真理。

全球心衰藥物研發(fā)的“硬指標(biāo)”是患者的生存獲益(死亡率改善指標(biāo))。而這類臨床試驗(yàn)耗資極其巨大。以2015年-2022年期間上市的少數(shù)國(guó)際心衰新藥為例，其全因死亡率降低幅度范圍在5-17%，需要5000-8000例大規(guī)模國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，耗資估算達(dá)10億美元以上。澤生科技作為一家高度專注的小規(guī)模“Biotech”企業(yè)，顯然沒(méi)有這樣的巨大資源開(kāi)展死亡率臨床試驗(yàn)。然而，他們立足中國(guó)，通過(guò)相對(duì)低成本和探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，硬是走出一條通向成功的道路：幾千人的試驗(yàn)沒(méi)錢開(kāi)展，那么就先做幾百人的探索性試驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證。雖然要多花時(shí)間，但也能通過(guò)多個(gè)探索試驗(yàn)找到對(duì)藥物作用敏感的病人群體，從而在確證性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行精準(zhǔn)篩選入組，及未來(lái)對(duì)目標(biāo)病人進(jìn)行精準(zhǔn)治療。于是，澤生科技團(tuán)隊(duì)通過(guò)以往開(kāi)展的三個(gè)以全因死亡率為終點(diǎn)指標(biāo)的獨(dú)立臨床試驗(yàn)( ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于整體心衰人群，重組人紐蘭格林有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥效趨勢(shì)，針對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行基于協(xié)變量的亞組分析發(fā)現(xiàn)，其對(duì)特定亞群患者(占心衰主流用藥群體NYHAII-III 級(jí)的60%左右)具有大幅降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果。根據(jù)國(guó)家藥審中心《藥物臨床試驗(yàn)亞組分析指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》，亞組分析結(jié)果的可信度評(píng)估包括生物學(xué)合理性、結(jié)果的可重現(xiàn)性等重要方面。 而澤生三項(xiàng)獨(dú)立開(kāi)展的探索性試驗(yàn)(ZS-01-209/301/305)結(jié)果顯示針對(duì)亞組患者的結(jié)果高度可重復(fù)，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑組，用藥組的死亡率分別降低86.1%(P=0.024)、71.7%(P=0.271)和 63.9%(P=0.038)，將三個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并分析，顯示重組人紐蘭格林對(duì)特定亞群患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度達(dá)到 73.7%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)極顯著(P=0.0006)。而針對(duì)生物學(xué)機(jī)制的研究也表明：隨著心衰逐漸加重，在心肌細(xì)胞上的紐蘭格林受體表達(dá)量逐漸下降，協(xié)變量分析表明其相應(yīng)患者的藥效逐漸變差。由此，澤生研究團(tuán)隊(duì)找到了效果較好的目標(biāo)人群指導(dǎo)確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，相較無(wú)既往數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的情況，紐蘭格林的確證性臨床試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果的可能性相對(duì)提高。根據(jù)發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》等著名科學(xué)期刊的研究，大數(shù)據(jù)顯示臨床 III 期階段大分子藥物成功概率已達(dá) 71.7%，同時(shí)生物標(biāo)志物指導(dǎo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以相對(duì)提升試驗(yàn)成功的概率。

根據(jù)澤生科技公開(kāi)信息顯示：公司正在以生物標(biāo)志物指導(dǎo)的目標(biāo)人群開(kāi)展 ZS-01-306 試驗(yàn)(進(jìn)行中)，并計(jì)劃開(kāi)展國(guó)際多中心 ZS-01- 307 試驗(yàn)，以此分別作為申請(qǐng)藥物境內(nèi)外常規(guī)上市的 III 期確證性試驗(yàn)。從國(guó)家藥監(jiān)局的審評(píng)意見(jiàn)也可看出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求澤生繼續(xù)完成支持常規(guī)上市審評(píng)的ZS-01-306生存率確證性試驗(yàn)，同時(shí)還建議澤生可以通過(guò)心功能臨床試驗(yàn)以重現(xiàn)心功能獲益，申請(qǐng)附條件上市。

國(guó)家藥監(jiān)局也支持這一看法，同意可以暫時(shí)擱置死亡率降低是否顯著的問(wèn)題，允許以替代終點(diǎn)指標(biāo)LVESVI 作為主要終點(diǎn)，如果澤生科技可以再次證明其重組人紐蘭格林可明顯改善心臟功能，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)要繼續(xù)推進(jìn)生存率確證性試驗(yàn)ZS-01-306臨床試驗(yàn)。

ZS-01-308試驗(yàn)取得階段性成果

基于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通和“彎道超車”的渴望，澤生隨后花了一年多時(shí)間專注推進(jìn)心功能試驗(yàn)(ZS-01-308研究)。然而，鑒于國(guó)內(nèi)關(guān)于心功能改善試驗(yàn)的成功案例較少，該試驗(yàn)不可避免地帶有探索性質(zhì)。6月30日，澤生科技對(duì)ZS-01-308試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了公告。公告顯示紐卡定®組受試者用藥后30天心臟功能顯著改善，用藥前后的組內(nèi)差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著(P<0.05);而作為對(duì)比的安慰劑組受試者用藥后30天的組內(nèi)心臟功能變化不顯著(p>0.05)，但由于試驗(yàn)樣本量小、數(shù)據(jù)離散度較高，紐卡定®組與安慰劑組之間的差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著(P>0.05)，即試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)目標(biāo)。

公司表示：雖然此次試驗(yàn)由于樣本量小、數(shù)據(jù)離散導(dǎo)致了最終未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但此次試驗(yàn)還是取得了階段性重要研究成果，再次顯示了紐卡定®可改善心衰受試者心臟功能的藥效作用趨勢(shì)，這一改善結(jié)果與此前在紐卡定®中、美臨床研究中觀察到的心功能改善藥效一致。據(jù)事后分析顯示：受試者發(fā)生心功能大幅改善的應(yīng)答率，紐卡定®組顯著高于安慰劑組，兩組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，顯示紐卡定®用藥后受試者發(fā)生心功能大幅改善治療效果的比例顯著增加。不難看出，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為ZS-01-308試驗(yàn)的科學(xué)探索給出了圓滿的結(jié)果，也為在中國(guó)現(xiàn)實(shí)條件下實(shí)現(xiàn)完整的心功能試驗(yàn)開(kāi)辟了一條可行的道路。對(duì)于一款針對(duì)重大疾病的國(guó)際首創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，這奠定了隨后增加樣本量、優(yōu)化主要療效指標(biāo)，繼續(xù)開(kāi)展臨床研究、一步步實(shí)現(xiàn)將藥物推向中國(guó)及國(guó)際市場(chǎng)、造福全球千萬(wàn)心衰患者的目標(biāo)打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

新的征途

公司公告稱：公司計(jì)劃就上述事項(xiàng)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)做進(jìn)一步溝通。擬在ZS-01-308的重要研究成果基礎(chǔ)上，增加一定樣本量，優(yōu)化主要療效指標(biāo)，補(bǔ)充開(kāi)展一項(xiàng)新的心功能確證性臨床III期試驗(yàn)(方案號(hào)擬為ZS-01-308B)并繼續(xù)正常推動(dòng)正在進(jìn)行的臨床III期生存率確證性試驗(yàn)(ZS-01-306方案)。公司計(jì)劃與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行溝通討論，盡快確定研究目標(biāo)和方案，并計(jì)劃通過(guò)自有資金及科創(chuàng)板等資本市場(chǎng)募資，高效、有序推進(jìn)上述重要臨床研究，推動(dòng)這一國(guó)際首創(chuàng)新藥早日上市，造福廣大心衰患者。

對(duì)于創(chuàng)新藥這樣研發(fā)周期長(zhǎng)、資本投入大的產(chǎn)業(yè)而言，資本市場(chǎng)更是最重要的核心驅(qū)動(dòng)力之一。澤生科技執(zhí)著的科學(xué)研發(fā)精神也正符合了科創(chuàng)版的設(shè)立初衷。 2021年4月16日，證監(jiān)會(huì)修訂《科創(chuàng)屬性評(píng)價(jià)指引(試行)》，上交所同步修訂《科創(chuàng)板企業(yè)發(fā)行上市申報(bào)及推薦暫行規(guī)定》旨在聚焦支持“硬科技”的核心目標(biāo)。第五套上市標(biāo)準(zhǔn)增強(qiáng)了對(duì)“硬科技”企業(yè)的包容性，支持處于研發(fā)階段尚未形成一定收入的企業(yè)上市。“指引”修訂以來(lái)，已有包括核心產(chǎn)品研發(fā)階段分別處于二期臨床(未完成)、三期臨床(未完成)階段的一批創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)采用第五套上市標(biāo)準(zhǔn)在科創(chuàng)板成功上市，初步形成了藥品研發(fā)企業(yè)的集聚效應(yīng)和示范效應(yīng)，有力地支持了國(guó)家創(chuàng)新藥物的研究、開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展。今年6月22日，中共上海市委舉行新聞發(fā)布會(huì)，重申將始終把“三大任務(wù)、一大平臺(tái)”的重大戰(zhàn)略任務(wù)作為頭等大事來(lái)抓。而通過(guò)設(shè)立科創(chuàng)版，促進(jìn)金融資本與創(chuàng)新要素的對(duì)接便是此項(xiàng)工作的三大任務(wù)之一。如果公司下一步能夠順利在科創(chuàng)版上市募資，相信在資金的保障下，在國(guó)家堅(jiān)定不移支持“硬科技”的戰(zhàn)略與配套措施指引下，在藥物研發(fā)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，澤生科技定能在此次試驗(yàn)基礎(chǔ)上邁向新的里程碑。

后記

首創(chuàng)新藥是前所未有的研究和創(chuàng)新，其科學(xué)探索之路注定是孤獨(dú)而艱難的。澤生科技作為國(guó)內(nèi)專注FIC新藥研發(fā)的先驅(qū)和“孤勇者”，二十多年來(lái)堅(jiān)持不懈的精神當(dāng)然令人敬佩，但也間接說(shuō)明這一FIC新藥在研發(fā)過(guò)程中仍不斷顯現(xiàn)成藥的積極藥效數(shù)據(jù)，促使創(chuàng)始人及研究團(tuán)隊(duì)甘愿潛心研究二十多年，克服一個(gè)又一個(gè)資金、技術(shù)方面的困難，直到勝利的曙光初步顯現(xiàn)。

從最近ZS-01-308試驗(yàn)的積極結(jié)果來(lái)看，該藥物治療心力衰竭的有效性得到再次驗(yàn)證，仍然會(huì)作為重要的階段性成果和藥效證據(jù)，與澤生已有的2000多例受試者的多個(gè)臨床研究一起組成證據(jù)鏈，成為未來(lái)藥品獲批上市的有效支撐。科學(xué)的成功從來(lái)不是一蹴而就，需要扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，需要不斷的實(shí)踐探索，更需要堅(jiān)持不懈的試錯(cuò)精神。疾病治療的飛躍源自科學(xué)的進(jìn)步，相信澤生的科技創(chuàng)新之火必為全球心衰患者帶來(lái)輝煌的光明。

免責(zé)聲明：市場(chǎng)有風(fēng)險(xiǎn)，選擇需謹(jǐn)慎！此文僅供參考，不作買賣依據(jù)。

關(guān)鍵詞：