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又一款基因療法臨床試驗被FDA叫停。

近日，日本制藥龍頭企業(yè)安斯泰來（Astellas）宣布，在一名受試者報告了周圍感覺神經(jīng)病不良事件后，美國FDA決定暫停其基因療法AT845治療晚發(fā)型龐貝?。↙OPD）I/II期FORTIS試驗。

事實上，這已經(jīng)不是安斯泰來第一次開發(fā)基因療法受阻，更有多家藥企有著與之相似的經(jīng)歷。

根據(jù)公開資料，《科創(chuàng)板日報》進行了不完全統(tǒng)計，2021年至今，F(xiàn)DA已叫停至少10款基因療法的臨床試驗。這些基因治療產(chǎn)品除了兩款CAR-T產(chǎn)品，其他的主要用于治療罕見病，涉及藍鳥生物（Bluebird Bio）、渤?。˙iogen）、安斯泰來（Astellas）、BioMarin、Adverum、Allogene和傳奇生物等多家生物技術公司。

新藥研發(fā)充滿風險，臨床暫停甚至失敗其實十分常見。在基因治療領域中，那些臨床受阻的藥物有的已經(jīng)恢復臨床，有的仍在等待FDA的審議，有的則徹底宣告失敗，多少給行業(yè)蒙上了一層陰影。

安全性問題備受關注

細探究竟，基因療法臨床試驗暫停最主要的原因還是安全性的問題。上述10款基因治療產(chǎn)品，除了渤健的兩款眼科基因治療產(chǎn)品，是由于臨床未達主要終點而遭遇的滑鐵盧。其他8款產(chǎn)品均是因為安全性問題造成的臨床受阻。

安斯泰來的AT845此次臨床暫停是由于一名受試者發(fā)生周圍感覺神經(jīng)病變的嚴重不良事件（SAE），目前FDA已要求公司提供更多信息，以評估受試者的風險。

2021年9月，安斯泰來旗下另一款基于AAV病毒載體的基因治療產(chǎn)品AT132，因發(fā)現(xiàn)在治療X連鎖肌小管性肌病時出現(xiàn)肝毒性問題，1名患者死亡，主動宣布停止臨床。該事件至今仍未有相關信息的更新。

一直在基因治療領域打頭陣的藍鳥生物，更是因安全性問題在2021年內(nèi)連番遭遇打擊。2021年2月，F(xiàn)DA首次暫停了公司基于LLV病毒載體的基因療法Lovo-Cel的臨床試驗，當時有兩名入組患者出現(xiàn)疑似血癌（AML急性髓系白血病和MDS骨髓增生異常綜合征）的病癥。

2021年3月，藍鳥生物表示，經(jīng)過徹底調(diào)查，認為其LLV病毒載體不太可能引起AML。同年4月，該試驗的主要研究者（PI）將原先MDS患者的診斷修改為“輸血依賴性貧血”。經(jīng)過不斷爭取，F(xiàn)DA最終于在6月解除了暫停該臨床試驗的禁令。

然而，2021年8月，藍鳥生物第二次遇挫。當時公司正在進行的另外一款新藥Eli-Cel的臨床試驗，在一名患者被診斷出MDS后，也被FDA要求暫停臨床。這一次，藍鳥生物表示將與FDA合作查明原因，并懷疑其LLV病毒載體可能存在問題。不過，其同時也認為，即使可能存在相應的風險，但基因治療所帶來的益處仍然大于潛在風險。

2021年底，再起波折。如上所述，F(xiàn)DA已經(jīng)在2021年6月撤回了Lovo-Cel 的臨床禁令，然后在2021年12月，又有另一名青少年患者出現(xiàn)了持續(xù)性貧血，Lovo-Cel的臨床試驗于是再次陷入了困境。不過，F(xiàn)DA這次只實施了部分暫停，即禁止招募18歲以下的患者，但成年患者則可繼續(xù)。

直到2022年6月，F(xiàn)DA咨詢委員會（CTGTAC）討論權衡藍鳥生物Eli-Cel用于治療18歲以下攜帶ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良患者（CALD）的風險和益處。在數(shù)小時有關該藥物療效和安全性的辯證后，專家組以15-0的投票結果認為Eli-Cel對某些CALD患者群體的益處大于風險。

有業(yè)內(nèi)專家接受采訪時表示，目前沒有明確證實AVV或者LVV病毒載體與安全風險相關，但也沒有研究清楚臨床中不良反應發(fā)生的機理。這讓安全風險的把控變得更為復雜，難以預判且應對的難度非常高。這也意味著，基因治療現(xiàn)在發(fā)展階段中，還需對病毒載體和整體的遞送系統(tǒng)進行更多研究。

基因療法融資火熱

另一方面，基因療法的融資依舊火熱。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，2021年全球基因治療領域融資案例和金額明顯增加。融資案例從2020年的43起增加到2021年的72起，同期融資金額則從29.4億美元增加到32.4億美元。

再看國內(nèi)融資市場，據(jù)藥動基團不完全統(tǒng)計，2021年國內(nèi)基因治療領域融資金額約為5億美元，成為除美國外的主要融資市場。

隨著資金的涌入，國內(nèi)也出了一批基因療法的新興玩家，如博雅基因、合生基因、紐斯福、中因科技、至善唯新等。

其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，獲得了FDA的孤兒藥認證。至善唯新的B型血友病原創(chuàng)靶標基因藥物ZS801注射液的臨床試驗申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

一邊是越來越多的資金進入基因治療領域，另一邊是基因治療的安全性問題仍然還未完全找到答案。

有關注基因治療領域的投資人對《科創(chuàng)板日報》記者表示，上述臨床事件對基因治療行業(yè)的估值影響短期還沒這么快顯現(xiàn)，安全性的問題也要看適應癥本身，有些基因治療企業(yè)選擇的適應癥用藥劑量相對不大，安全性的問題概率也就大大減少。

就目前而言，基因治療行業(yè)仍是一個荊棘密布但又充滿無限可能的地方。

關鍵詞： 基因治療